Né à Paris, fils de cuisinier, Claude Piéplu touche ses premiers salaires à l'âge de 15 ans comme grouillot à la banque Vernes. Adolescent déluré et fantasque, il s'amuse à observer et à imiter le personnel du vénérable établissement.
La grande révélation lui vient lors d'une représentation à la Comédie-Française. Bouleversé, il s'inscrit immédiatement aux cours de théâtre de Maurice Escande. En 1944, il est engagé aux Mathurins où il joue "Federico" avec Gérard Philippe et Maria Casarès. En 1947, il tient des rôles de figurants dans la compagnie Renaud-Barrault. Par deux fois, il échoue au concours du Conservatoire de Paris.
Son premier rôle au cinéma sera dans "D'hommes à hommes" (1948) mais sa carrière décolle réellement en 1956, avec un engagement de longue durée dans la compagnie de Jacques Fabbri. La même année, il décroche au cinéma le rôle vedette du film "Adorables démons" de Maurice Cloche.
Suivront quelque 40 films, certains médiocres et d'autres où il s'illustre, comme "La bourse ou la vie" de Jean-Pierre Mocky (1965), "La meilleure façon de marcher" de Claude Miller (1975) ou encore "La galette" de Jean-Michel Ribes (1986).
En 1968, la France le découvre à la télévision, dans le dessin animé "Les Shadoks".
Au théâtre, il a joué dans près de 175 pièces.